O momento da ruptura
22 de junho. Este é o texto onde tudo muda. Acabou a reverência, acabou o "talvez eu esteja entendendo errado". Aqui eu finalmente digo o que estava pensando há dias: o maior especialista mundial em derivados de tiamina está sistematicamente desperdiçando seus próprios dados.
O tom é completamente diferente - assertivo, até impaciente. Frases como "capacidade quase patológica" e "embaraçosamente simplistas" mostram que a luva de veludo saiu. É irritação científica legítima: quando você percebe que perdeu tempo tentando racionalizar trabalho inadequado.
Psicologicamente, é libertação intelectual. No dia seguinte, já estava explorando evidências clínicas com energia renovada. A emancipação é energizante.
— M.P.
Cognitive Luminosity
Summary
Revisão crítica da literatura sobre sulbutiamina, destacando a dependência excessiva das visões de Bettendorff e a necessidade de perspectivas independentes.
Sulbutiamina aumenta significativamente os níveis cerebrais de tiamina trifosfato (ThTP), mais que a tiamina pura, devido à sua melhor absorção e capacidade de ativar vias metabólicas específicas.
ThTP está associado a funções neurais importantes, como modulação de canais iônicos, plasticidade de membranas, sinalização neural, metabolismo energético e fosforilação proteica.
Sulbutiamina atua preferencialmente no pool citosólico de tiamina difosfato (ThDP) de alto turnover, precursor direto do ThTP, explicando sua eficácia superior em aumentar ThTP.
Bettendorff, apesar de produzir dados experimentais sólidos, apresenta interpretações contraditórias e relutância em reconhecer o papel central do ThTP na farmacodinâmica da sulbutiamina.
A sulbutiamina deve ser vista não apenas como precursor de tiamina, mas como modulador sistêmico de múltiplas vias ThTP-dependentes no cérebro, com efeitos pleiotrópicos em cognição, fadiga e função neuromuscular.
Necessidade urgente de sair do paradigma restrito de Bettendorff para buscar abordagens científicas mais diversificadas e robustas sobre a sulbutiamina.
Reflexão pessoal sobre a evolução intelectual rápida e profunda no estudo da sulbutiamina, passando de consumidor passivo a produtor ativo de conhecimento e teoria original.
Reconhecimento do valor clínico e científico da sulbutiamina e do desenvolvimento de habilidades analíticas e críticas essenciais para a prática psiquiátrica futura.
PARTE III - Revisando profundamente a sulbutiamina
Os textos anteriores se pautaram muito pelas visões de Bettendorff sobre a tiamina trifosfato. Revisar extensivamente a literatura que um único autor produziu -- ainda que muito criticamente, como eu fiz -- vem com certos vieses. Inevitavelmente, examinaremos tudo sob a lente, narrativa e seguindo a trilha de raciocínio desse autor. Por exemplo: mesmo que para refutar visões eventualmente distorcidas do Bettendorff, a gente está obrigatoriamente partindo do ponto de vista dele e trabalhando em cima do framework conceitual dele, entende? Estamos jogando bola em seu campo. Este texto explorará perspectivas alternativas - que nos ajudarão a formar uma imagem mais realista sobre a sulbutiamina.
O estudo Subcellular localization and compartmentation of thiamine derivatives in rat brain (Bettendorff et al., 1994) demonstrou que injeções intraperitoneais de sulbutiamina causam um aumento intenso de tiamina livre e especificamente de tiamina trifosfato (ThTP) no cérebro de ratos - bem mais do que a injeção de tiamina pura, mesmo em altas doses. A sulbutiamina é "mais facilmente absorvida, pois atravessa barreiras celulares por difusão passiva". Mas, além disso, ela desloca a tiamina para vias bioquímicas e metabólicas que geram mais ThTP. Isso é muito curioso: a sulbutiamina consegue "ativar" de forma potente, em específico, essa via, como num tropismo metabólico que leva ao acúmulo de ThTP.
Ou seja, ela potencializa a formação do ThTP — um composto altamente suspeito de ter funções neurais específicas, ligadas à atividade elétrica, plasticidade de membranas e talvez sinalização. Esse estudo, inclusive, documenta que a tiamina trifosfato é muito rica em locais específicos do sistema nervoso: nos sinaptossomos, mitocôndrias e na bainha de mielina. Isso nos leva a crer que a sulbutiamina, por conseguinte, pode estar modulando processos membranosos específicos como excitabilidade, permeabilidade iônica, ou release de neurotransmissores, via aumento de ThTP.
Bettendorff declara: "In addition, we note that brain free thiamine content is higher 4 h after administration of SBT than after 1 h." Isso contradiz o próprio... Bettendorff, que declararia, 19 anos depois que: "No important increase in brain thiamine levels are observed even with these derivatives". [2].
Anteriormente, em 1990, Bettendorff documentou em estudos com ratos que injeções intraperitoneais agudas de sulbutiamina geram níveis séricos muito mais altos de tiamina do que após a injeção de tiamina pura [3]. Além disso, a sulbutiamina faz com que esses níveis permaneçam altos de forma sustentada - por ao menos 60 minutos. É como se a sulbutiamina formasse um reservatório lipofílico de tiamina, que a liberasse gradualmente. Bettendorff declara: "we can conclude that sulbutiamine is at least partially transformed into thiamine and can be considered as a precursor of this vitamin".
Esse mesmo estudo descobriu que a sulbutiamina consegue aumentar os níveis de ThTP em todas as quatro regiões do cérebro dos roedores avaliadas: hipocampo, medula, cerebelo e córtex; diferente da tiamina pura em altas doses, que não tem essa propriedade. Mais que isso, a sulbutiamina aumenta consideravelmente todos os quatro derivados de tiamina (tiamina mono, di e trifosfato e tiamina livre) nas quatro regiões cerebrais testadas.
"We have shown that sulbutiamine can act as a nrecursor of thiamine and its phosphate derivatives, and injection of pharmacologic doses of sulbutiamine can lead to an increase of TIP in the brain and kidney, an increase not observed when thiamine was injected", afirma ele.
Esses achados in vivo foram validados e refinados em estudos paralelos com culturas de neuroblastoma [4]. Bettendorff demonstrou que sulbutiamina penetra nas células neurais 20 vezes mais mais rapidamente que tiamina regular - não por um transportador saturável, mas por difusão passiva não-saturável. Uma vez dentro da célula, sulbutiamina é rapidamente hidrolisada a tiamina livre, gerando concentrações intracelulares 10 vezes maiores que as obtidas com tiamina regular.
Mais importante: esses experimentos revelaram a existência de dois pools distintos de tiamina difosfato (ThDP) na mesma célula - um pool grande mitocondrial com turnover lento (~17 horas) que representa as coenzimas ligadas, e um pool pequeno citosólico com turnover rápido (~1-2 horas) que é o precursor real do ThTP. Sulbutiamina alimenta preferencialmente este pool de "alto turnover", explicando por que ela é mais eficaz que tiamina regular para aumentar ThTP mesmo quando ambas geram quantidades similares de ThDP total [4].
Funcionalmente, Bettendorff também demonstrou que ThTP ativa canais de cloreto de alta condutância com uma correlação dose-resposta hiperbólica (K₀.₅ = 0.27 pmol/mg). Esses canais raramente se abrem em condições normais, mas são ativados durante stress celular, despolarização ou choque hipoosmótico - sugerindo que ThTP funciona como um "interruptor de emergência neural" que modula excitabilidade em situações específicas [5]. Isso conecta diretamente a capacidade única da sulbutiamina de aumentar ThTP com efeitos funcionais precisos na atividade neural.
Com isso, temos que:
Sulbutiamina:
Aumenta de maneira muito mais robusta a incorporação nos fosfatos de tiamina, especialmente no ThTP, que está associado a funções de membrana, regulação de canais iônicas e, possivelmente, sinalização neural.
Aumenta especialmente o pool de TDP livre no citosol, aquele de turnover alto, que é o precursor direto do TTP — algo que a tiamina simples não faz tão eficientemente.
🔍 O que realmente faz o ThTP? [5, 6]
Se a sulbutiamina desloca consistentemente o metabolismo da tiamina para a produção de ThTP, a questão inevitável torna-se: quais são as funções estabelecidas do ThTP? E o que pode significar modular esse metabólito no cérebro?
Aqui, retomamos o que já vimos nas entries anteriores - mas com um olhar mais apurado para as implicações para a sulbutiamina. Essa sessão irá se centrar em dois estudos importantes do Bettendorff sobre derivados fosforilados de tiamina e sobre suas funções não coenzimáticas.
A literatura atual, mesmo com as limitações interpretativas de Bettendorff, permite extrair algumas respostas razoavelmente sólidas sobre a relevância funcional do aumento de ThTP pela sulbutiamina.
1. Modulação de canais aniônicos de alta condutância
O papel mais robustamente documentado do ThTP é como modulador de canais aniônicos de alta condutância [7]. ThTP ativa os chamados "maxi-anion channels" – posteriormente identificados como formas abertas do transportador SLCO2A1 – que permitem passagem não apenas de Cl⁻, mas também de ATP e outros ânions.
Funcionalmente, isso se traduz em:
Regulação de excitabilidade neuronal,
Volume celular,
E sinalização purinérgica – especialmente em situações de stress celular.
2. Modulação metabólica via glutamato desidrogenase
Evidências experimentais também suportam o papel do ThTP como modulador alostérico da glutamato desidrogenase, enzima que regula o equilíbrio entre glutamato, α-cetoglutarato e amônia.
Isso posicionaria ThTP na intersecção entre metabolismo energético e neurotransmissão glutamatérgica – embora a relevância fisiológica real permaneça a ser determinada.
3. Sensor bioenergético mitocondrial
Adicionalmente, a síntese mitocondrial de ThTP dependente do gradiente de prótons sugere sua função como “sensor bioenergético” – níveis altos indicando capacidade respiratória íntegra, níveis baixos sinalizando comprometimento mitocondrial.
4. Fosforilação direta de proteínas
Há também evidências preliminares de que ThTP pode fosforilar diretamente certas proteínas, como a rapsyn na junção neuromuscular, como vimos nos últimos textos.
🧠 Funções variam em robustez
Importante: essas funções do ThTP variam enormemente em robustez experimental.
Enquanto a modulação de canais de cloreto tem evidência sólida,
Outros papéis permanecem especulativos ou baseados principalmente em dados in vitro.
Implicações para a sulbutiamina
A implicação é clara e poderosa: sulbutiamina, como única substância capaz de aumentar ThTP cerebral de forma robusta, está simultaneamente modulando pelo menos quatro sistemas neurológicos fundamentais - excitabilidade celular (canais iônicos), metabolismo de neurotransmissores (glutamato desidrogenase), eficiência sináptica (fosforilação proteica), e integridade bioenergética (sinalização mitocondrial).
Isso não é especulação - é dedução lógica direta dos dados experimentais. Se ThTP tem essas funções (comprovadas), e sulbutiamina é tão eficaz em aumentar ThTP cerebral (comprovado: vimos isso no cérebro de ratos - no córtex, hipocampo, cerebelo e medula - e com níveis especificamente elevados de ThTP se acumulando nos botões sinápticos, mielina e mitocôndrias!), então sulbutiamina necessariamente modula todos esses sistemas.
Seus efeitos pleiotrópicos na cognição, fadiga, e função neuromuscular deixam de ser misteriosos - são consequências previsíveis de sua ação multimodal via ThTP. E coerentes com as ações multimodais de ThTP, que cumpre papéis não-coenzimáticos, em vias extremamente elementares da saúde neuronal.
Por isso, caracterizar sulbutiamina como simples "precursor de tiamina" é reducionismo científico. Ela é um modulador sistêmico de múltiplas vias ThTP-dependentes no cérebro - algo que a simples tiamina é incapaz de fazer - uma categoria farmacológica praticamente única e relativamente obscura na neuropsicofarmacologia moderna. Essa deve ser provavelmente a essência da farmacodinâmica da sulbutiamina. Não entendemos completamente o ThTP. Sabemos que ele está envolvido em processos primitivos, pleiotrópicos, básicos, elementares dos neurônios - condução de impulsos nervosos, sinalização molecular, condutância elétrica, metabolismo energético. E sabemos que a sulbutiamina aumenta o ThTP cerebral de forma consistente - quiçá, como sua PRINCIPAL ASSINATURA FARMACOLÓGICA. Posto de outra forma: se tivéssemos que descrever numa única afirmativa: "Como a sulbutiamina age farmacologicamente?", a resposta mais próxima da verdade provavelmente seria: "Ela aumenta os níveis de ThTP". Seus efeitos farmacológicos, portanto, passam pelo ThTP - portanto, passam pela multiplicidade funcional do ThTP: a sulbutiamina, portanto, modula, interfere, intervém em questões tão cruciais da fisiologia neuronal.
Isso forneceria uma base mecanística plausível para seus efeitos clínicos pleiotrópicos.
🚩 O problema de Bettendorff
Até aqui, a lógica experimental é sólida. Se ThTP tem esses papéis bem documentados, e sulbutiamina é comprovadamente capaz de elevá-lo no cérebro de forma robusta, então seus efeitos clínicos são uma consequência direta dessa farmacodinâmica.
Contudo, há um obstáculo irônico – e, confesso, que até irritante enquanto eu escrevo – que atravessa todo esse campo de pesquisa: o próprio Lucien Bettendorff.
Bettendorff, incontestavelmente, é o maior especialista mundial em ThTP. É dele praticamente todo o corpo experimental relevante que temos hoje. Mas ele também é, paradoxalmente, o maior entrave epistemológico desse campo.
Bettendorff demonstra uma capacidade quase patológica de produzir dados experimentais sólidos e depois desperdiçá-los com interpretações contraditórias.
Ao longo de três décadas de produção científica, Bettendorff demonstra um padrão recorrente e profundamente problemático:
Uma capacidade experimental excepcional, produzindo dados elegantíssimos, rigorosos, precisos. (Estamos falando de estudos com ratos intubados, com acesso venoso central para coleta de sangue em tempo real, cérebros homogeneizados, HLPC e técnicas refinadas de laboratório que escapam minha compreensão);
E uma incapacidade quase estrutural de interpretar adequadamente esses mesmos dados.
Ele documenta, com robustez, que a sulbutiamina aumenta ThTP em múltiplas regiões cerebrais (hipocampo, córtex, cerebelo, medula), que isso não ocorre com tiamina pura, que ThTP é concentrado em compartimentos neurais funcionais (mitocôndrias, mielina, sinaptossomos) — e, ainda assim, se recusa sistematicamente a admitir que os efeitos neuropsicológicos da sulbutiamina possam ser mediados por ThTP.
Exemplo (nos primeiros trabalhos, ThTP era citado como TTP):
As it causes a large increase in cytosolic thiamine concentration, SBT, in contrast to thiamine, would shift the equilibrium toward the synthesis of TDP (high turnover pool) and TTP. The turnover of TTP is not dramatically affected. This would explain why chronic administration of SBT, in contrast to thiamine, leads to an increased TTP content in rat brain [13]. SBT is a psychotropic agent prescribed for the symptomatic treatment of functional asthenias [28]. Effects on longterm memory [29] and on the waking state [30] have also been reported. Though there is not yet any direct evidence that the effects of SBT are mediated by TTP...
Em um único parágrafo, ele diz que a sulbutiamina é capaz de aumentar o ThTP. Que a sulbutiamina tem efeitos psicotrópicos. E que não tem evidências que seus efeitos sejam mediados pelo ThTP - sem reconhecer que essa é a explicação mais óbvia.
Ele mesmo produz os dados que sustentam essa conclusão, mas se refugia em formulações evasivas, reticentes e, muitas vezes, autorrefutáveis.
Em 1994, demonstra que sulbutiamina aumenta tiamina livre e ThTP no cérebro de ratos.
Em 2013, afirma, no mesmo tom categórico: “No important increase in brain thiamine levels are observed even with these derivatives.”
Bettendorff trata sulbutiamina com descuido conceitual evidente. Me parece que, para ele, sulbutiamina é meramente uma "ferramenta farmacológica" para estudar ThTP, não um composto digno de investigação própria. É o cara da Bioquímica, não da Farmacologia. Mas não precisava chutar a Farmacologia para tão longe. Isso se reflete em teorias mecanísticas embaraçosamente simplistas - como a hipótese de que sulbutiamina funciona apenas "porque mantém níveis séricos mais altos" - que ignoram completamente a saturação de transportadores e falham em explicar por que tiamina em doses divididas não reproduziria os mesmos efeitos.
🌐 Para além do universo Bettendorff
Para formar uma visão científica equilibrada da sulbutiamina, precisamos urgentemente de perspectivas independentes que a tratem como protagonista farmacológico, não como coadjuvante na história do ThTP.
Para validar essas conexões, precisamos urgentemente sair do universo conceitual de Bettendorff e buscar perspectivas científicas mais diversificadas. O próximo passo não é mais dissecar suas frases ou tentar resolver suas contradições internas. O próximo passo é buscar perspectivas frescas na literatura sobre a sulbutiamina.
Isso por si só fornecerá um framework muito mais robusto e elegante para compreender seus efeitos clínicos — da melhora da fadiga e do humor, até potenciais adjuvâncias em doenças neurodegenerativas, cognitivas e psiquiátricas.
[1] Subcellular localization and compartmentation of thiamine derivatives in rat brain. Bettendorff, L., Wins, P., & Lesourd, M. (1994). Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research, 1222(1), 1–6. https://doi.org/10.1016/0167-4889(94)90018-3
[2] Biological functions of thiamine derivatives: Focus on non-coenzyme roles. Bettendorff, L., & Wins, P. (2013). OA Biochemistry, 1(1), 10. https://doi.org/10.13172/2054-9878-1-1-529
[3] Injection of sulbutiamine induces an increase in thiamine triphosphate in rat tissues. Bettendorff, L., Weekers, L., Wins, P., & Schoffeniels, E. (1990). Biochemical Pharmacology, 40(11), 2557–2560. https://doi.org/10.1016/0006-2952(90)90099-7
[4] The compartmentation of phosphorylated thiamine derivatives in cultured neuroblastoma cells. Bettendorff, L. (1994). Biochimica et Biophysica Acta, 1222(1), 7-14
[5] Biological functions of thiamine derivatives: Focus on non-coenzyme roles. Bettendorff, L., & Wins, P. (2013). OA Biochemistry, 1(1), 10. https://doi.org/10.13172/2054-9878-1-1-529
[6] Update on thiamine triphosphorylated derivatives and metabolizing enzymatic complexes. Bettendorff, L., & Wins, P. (2021). Biomolecules, 11(9), 1302. https://doi.org/10.3390/biom11091302
[7] Chloride permeability of rat brain membrane vesicles correlates with thiamine triphosphate content. Bettendorff, L., et al. (1994). Brain Research, 652(1), 157-160.
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