SAMe: o antidepressivo do futuro?

ATENÇÃO: não se automedique, nem pare de tomar seus medicamentos sem aconselhamento médico. Não me responsabilizo pelo mau uso das informações desse artigo, nem asseguro que elas sejam totalmente precisas.

De uns tempos para cá, noto que tenho recebido muitos comentários aqui no blog de pessoas que relatam o uso de medicamentos antidepressivos. Coincidência? Creio que não. Não é uma grande surpresa que os pacientes com depressão tenham certo interesse por nootrópicos. 

Digo isso porque a depressão maior afeta a mente de muitas formas. É bem verdade que os problemas de humor e de motivação são os que mais recebem atenção clínica. Mas pacientes com depressão lutam em outra frente de batalha: dos problemas cognitivos. Infelizmente, esse flanco não é tão digno de cuidados médicos.

Os sintomas cognitivos da depressão maior são muito debilitantes, com grande potencial para o prejuízo na vida acadêmica e profissional. Muitas vezes, pacientes com depressão possuem déficits na função executiva - o que envolve dificuldades de ignorar distrações, problemas na capacidade de concentração e indecisão - e comprometimento da memória.

O pior: alguns relatos na literatura dão conta de que os problemas cognitivos permanecem mesmo com a redução dos sintomas e a recuperação.

O lado negro do tratamento da depressão

Os medicamentos antidepressivos hoje em uso não garantem a melhora dos sintomas da depressão

Não há dúvidas de que a depressão seja debilitante. Mas a que pernas anda o tratamento da doença? Infelizmente, o arsenal de medicamentos que hoje tratam a depressão apresentam sérios problemas. Primeiro: a resposta clínica possui um característico retardo de várias semanas. Tanto as drogas mais antigas quanto as mais modernas (os chamados ISRSs, inibidores seletivos da recaptação de serotonina) vem junto de efeitos colaterais diversos. 

Os que são tratados com essas drogas reportam uma gama de incômodos que vão do ganho de peso à diminuição da libido, passando pela sedação ou, quando não, a agitação e ansiedade - a depender da classe terapêutica utilizada. Trata-se de sofrimento demais.

Talvez o martírio tivesse um bom custo/benefício - caso as drogas, de fato, tratassem a depressão quase que na totalidade dos casos. Mas tudo isso garante apenas a incerteza: talvez, o medicamento funcione. 

Só talvez: a eficácia dos ISRS, por exemplo, gira em torno de 70%. De cada 10 pacientes que usam um Prozac, 3 não irão ter melhora alguma dos sintomas. É um número assombroso. Considere que mais ainda não alcançarão a remissão completa dos sintomas. Não é uma barganha muito boa: tem-se a certeza dos efeitos colaterais. Mas a melhora clínica é um tiro no escuro. A remissão completa, então? Boa sorte!

Conheça o SAMe

Prazer, S-adenosil-L-metionina

Todo esse contexto me lembra de um nootrópico com atividade antidepressiva e de nome complexo: S-adenosil-L-metionina. Ou, para os íntimos, SAMe (pronuncia-se "sammy"). O SAMe tem sido usado com sucesso em alguns países europeus para o tratamento da depressão já há muitos anos. Como veremos adiante, vários estudos científicos apontam que ele possui a mesma eficácia dos antidepressivos usados atualmente - mas com o diferencial de vir acompanhado de bem menos efeitos colaterais.

O SAMe tanto lida com os problemas de humor, quanto ameniza alguns sintomas cognitivos da depressão maior - em especial as dificuldades de memória. Pessoas saudáveis também utilizam o SAMe e anedoticamente reportam melhora da sensação de bem-estar e do humor. Contudo, os estudos se concentram no uso do SAMe para a depressão.

O que é o SAMe exatamente?

S-adenosil-L-metionina: o nome não é agradável, mas as suas células estão bem familiarizadas com essa substância. A relativa segurança do SAMe quando prescrito criteriosamente reside no fato de que não se trata de um composto químico sintético, nem uma erva. Nada exógeno, isto é, estranho ao corpo. É algo que todas as células vivas - incluindo as suas - produzem constantemente. 

Essa produção se dá pela reação entre duas moléculas: o aminoácido metionina (obtido em alimentos proteicos) e o bom e velho ATP (a moeda energética dos nossos organismos). O casamento da metionina com o ATP dá origem ao SAMe. E qual a função dele, afinal? Para apreciar a importância do SAMe, é necessário entender um processo metabólico chamado de metilação.

Entendendo a metilação

Metilação do ácido nucleico citosina, que compõe o DNA

Sem ser muito técnico, a metilação é quando uma molécula faz uma doação: passa um apêndice com quatro átomos - três de carbonos e um de hidrogênio (um grupo metil, CH3) - para uma outra molécula. Igual na foto acima - do ácido nucleico citosina - que, após uma reação química, tem o seu metil.

Aproveitando o ensejo natalino, uma das moléculas com maior espírito solidário é o SAMe, que tem agarrado a sua estrutura um grupo metil - destacado em vermelho na imagem ao lado. É, o nome metionina talvez não seja coincidência. E, tal como uma Bruna Surfistinha biomolecular, sai por aí dando e distribuindo seu grupo metil para um monte de outras moléculas. 

Mas um grupo metil a mais aqui, outro a menos ali... Quem se importa? Aparentemente, o seu organismo. A metilação de metais pesados e tóxicos, tal como o mercúrio e o chumbo, tornam-os hidrossolúveis. Isso significa que eles podem ser excretados do corpo pela urina, prevenindo uma série de problemas.

As reações que levam à formação de neurotransmissores monoaminérgicos - como dopamina, serotonina e noradrenalina - também depende da metilação de moléculas. Sem a participação dos SAMe nesse processo, a síntese desses neurotransmissores fundamentais para o humor e a cognição são comprometidas.

Fonte: What is SAMe

A metilação ocorre bilhões de vezes a cada segundo em seu corpo. E é um processo que governa muita, mas muita coisa: a metilação condiciona o desenvolvimento fetal, determina o seu comportamento e as suas funções cerebrais.

Ao renunciar o seu grupo metil e passá-lo adiante, o SAMe ajuda também na saúde e manutenção das membranas que revestem as células (inclusive os neurônios) e protege a bainha de mielina. E, o mais importante: o SAMe pode doar grupos metil ao DNA - e determinar a expressão genética.

A hipometilação do DNA pode causar
vários problemas

Esse é o ponto-chave: a metilação do DNA. É o âmago de muitos problemas neurodegenerativos. Pesquisadores acreditam que um comprometimento dos mecanismos de metilação do DNA (causado por pouco SAMe, por exemplo) pode causar déficits cognitivos.

Não é à toa: a metilação do DNA é um mecanismo fundamental para a formação, consolidação e o armazenamento de memórias. E o SAMe, sendo o metilador chefe no corpo, pode ser entendido como crucial para a plasticidade sináptica.

A mensagem final é de que, sem o SAMe, não existe metilação - e, bem, daí, não existe vida. É verdade que muitas outras moléculas podem entrar na brincadeira de passar seu grupo metil adiante. Mas é o SAMe o mais solidário - nosso maior doador de metil. 

E, também importante, é o ciclo da metilação: uma vez que o SAMe perde o seu grupo metil, forma-se então a homocisteína, uma molécula tóxica, correlacionada com problemas cognitivos e comportamentais. Produzimos a homocisteína constantemente. O problema é que ela se acumule.

Felizmente, vitaminas do complexo B impedem esse processo: a vitamina B6, B12 e o ácido fólico (B9) convertem a homocisteína de volta a metionina (que poderá formar novamente o SAMe) ou, ainda, para a glutationa - o antioxidante mestre das células - este ligado a inúmeros benefícios.

Por suas ações se darem no corpo todo, o SAMe possui muitos benefícios: demonstra-se eficaz na redução da dor na osteoartrite, segundo a Arthritis Foundation. Além de permitir dar adeus aos analgésicos e anti-inflamatórios, alguns estudos também sugerem que o SAMe auxilia as funções e a saúde do fígado.

Como o SAMe atua na depressão

Há muitos estudos sugerindo uma correlação entre problemas de metilação - e déficits no SAMe - com desordens neuropsiquiátricas, inclusive a depressão. Como vimos, o SAMe está envolvido em inúmeros reações bioquímicas. Uma das de grande importância para os pacientes com depressão é a sua participação nas reações de formação de neurotransmissores. 

O SAMe intervém na produção de dopamina, serotonina e noradrenalina. Como esses neurotransmissores controlam o humor, a motivação e a cognição, é bem evidente a relevância do SAMe para a patologia da depressão e de outras doenças.

Membrana plasmática

Além disso, o SAMe pode melhorar a função cerebral globalmente. Isso é porque a passagem de grupos metil também contribui com a saúde das membranas que revestem os neurônios (em roxo e azul, acima). Nessas membranas, ficam boiando receptores - essas coisinhas verdes da ilustração acima - para vários neurotransmissores.

A dopamina, acetilcolina, serotonina e outros mensageiros químicos só exercem seus efeitos, de fato, quando estacionam nesses receptores localizados nas nossas membranas celulares.

Ocorre que, se as membranas ficarem mais viscosas e sólidas - o que pode ocorrer com o envelhecimento e sob a ação de radicais livres - esse processo de "estacionar em receptores" fica prejudicado. Então, embora tenha-se neurotransmissores nadando pelos cérebros, eles encontram os seus receptores com mais dificuldade.

Pela metilação dos fosfolipídios, o SAMe mantém as membranas fluidas e os receptores móveis. O encaixe entre receptor e neurotransmissor, que é fundamental para as funções cerebrais, é assegurado.

Afinal: o SAMe funciona para a depressão?

Medicamento é "bom o suficiente" para ser usado há décadas em países europeus. Médicos de outros países, porém, são céticos

Há décadas, o SAMe é aprovado como medicamento de prescrição na Itália, Espanha, Rússia e Alemanha, com a indicação de antidepressivo. Nos Estados Unidos e no Brasil, o seu uso permanece como o de um suplemento alimentar - isto é, sem qualquer indicação terapêutica. 

Por um lado, nenhuma companhia farmacêutica parece ter tido o desejo de emplacar a comercialização do SAMe e manifestado-o às agências reguladoras. Por que? Provavelmente, pelo SAMe ser um composto bem antigo, essas empresas não conseguiriam uma patente que garantisse o monopólio do produto.

Maurizio Fava

Por outro lado, ainda que houvesse desejo, instauraria-se um longo processo até que o FDA ou, no nosso caso, a Anvisa, avaliasse a eficácia do SAMe como antidepressivo. E, a depender do rigor, seria um processo infrutífero. O motivo é que o que existem são pequenos estudos europeus sobre o SAMe - e nenhum ensaio clínico de larga escala, que tenha analisado o composto em nível populacional.

Segundo Maurizio Fava, professor de psiquiatria na Escola Médica de Harvard, "a evidência (sobre a eficácia do SAMe) parece promissora, mas não é definitiva. Alguns países europeus possuem padrões de comercialização diferentes dos americanos".

Por outro lado, existem pares que defendem com unhas e dentes o uso do SAMe na luta contra a depressão. Em 1994, o doutor Giogio Bressa, também professor de Psiquiatria - mas na Universidade Cattolica Sacro Cuore, em Roma, defende que "a eficácia do SAMe em tratar síndromes depressivas é superior ao do placebo e comparável ao de antidepressivos tradicionais".

A eficácia do SAMe no tratamento da depressão resistente a drogas

Depressão refratária - quando o paciente não responde bem às terapias convencionais

Já na terra do tio Sam, o também ianque Richard Brown, professor de Psiquiatria Clínica na Universidade de Colúmbia faz uma forte campanha a favor do SAMe. Além de ter co-escrito um livro sobre o suplemento, Richard, em 2001, revelou que, como psiquiatra, já havia tratado mais de 400 pacientes que sofriam de depressão com o uso do SAMe.

O doutor Richard Brown

30 desses pacientes, conta Richard, já haviam experimentado um arsenal de outros antidepressivos - desde os clássicos aos modernos, seja isoladamente quanto combinados - sem muito sucesso. É o que os médicos chamam de depressão resistente: quando o paciente não responde ao uso de duas classes diferentes de antidepressivos.

Contudo, esses pacientes tiveram resposta dramática quando usaram o SAMe. À publicação Psychiatric Times, Richard contou a história de um paciente que havia tentado todas as classes de antidepressivos disponíveis, com pouco ou nenhum sucesso.

"Uma semana após iniciarmos o uso do SAMe, ele demonstrou melhora significativa, que se dissipou parcialmente após alguns meses de sucesso terapêutico", disse Richard. "Daí, combinei um ISRS ao SAM-e, mesmo que, anteriormente, esse paciente não tenha respondido ao ISRS isoladamente. Com essa combinação, o paciente se recuperou (...). Tanto quando o SAMe, quanto quando o ISRS é diminuído, os sintomas depressivos retornam".

Engrossam o coro Joseph Pizzorno e Michael Murray, autores do Textbook of Natural Medicine, onde escrevem que: "conforme os resultados de um número de ensaios clínicos, parece que o SAMe talvez seja o antidepressivo natural mais eficiente (que existe)".

O que dizem os estudos científicos

Muitos estudos e ensaios clínicos, de fato, dão munição aos defensores do SAMe.

Um dos estudos mais interessantes, ao meu ver, foi um realizado em 2004, que investigou os efeitos do SAMe em pacientes com depressão e soropositivos para HIV. Em pessoas que vivem com o HIV, a prevalência de depressão é bem maior que na população em geral.

E por que não usar as terapias tradicionais para depressão - como Prozac e afins? Os pesquisadores chamam a atenção para o fato de esses pacientes serem "relutantes a adicionarem mais um medicamento ou outra lista de efeitos adversos a um regime antirretroviral já bastante complexo".

Após uma semana, os efeitos do SAMe já eram evidentes. A melhora dos sintomas da depressão foi progressiva - e, ao fim de 8 semanas, os pesquisadores observaram uma "redução significativa na sintomatologia depressiva". Concluíram que o SAMe é um tratamento não apenas efetivo, mas também seguro para os pacientes HIV-positivos e depressivos.

Em 1988, psicofarmacologistas da Universidade da Califórnia realizaram um ensaio duplo-cego e randomizado, em que compararam os efeitos do SAM-e com os da imipramina. A imipramina faz parte do arsenal dos antidepressivos tricíclicos. Essa classe era mais usada no século passado, antes da ascensão dos ISRSs, como o Prozac. Os ISRSs são os queridinhos hoje em dia como tratamento de primeira linha da depressão.

Tofranil, nome fantasia da imipramina da Novartis

Nesse ensaio, por duas semanas, nove pacientes receberam SAMe na veia (o SAMe é degradado no estômago e na época, não tinha-se nenhuma formulação de via oral que fosse viável). Outros nove receberam a imipramina por via oral. Após 7 dias, a S-adenosilmetionina havia "produzido resultados superiores" aos da imipramina.

Ao final dos 14 dias, os pesquisadores notaram que a "66% dos pacientes que haviam recebido S-adenosilmetionina tiveram uma melhora clinicamente significativa em sintomas depressivos, comparado a 22% dos pacientes que receberam a imipramina". Os pesquisadores ainda notaram que os efeitos colaterais observados durante os últimos cinco dias de estudo foram menores no grupo que recebeu SAMe do que no grupo que usava a imipramina.

Embora muitos estudos antigos tenham utilizado o SAMe intravenoso, as pesquisas mais recentes, que utilizam a formulação oral, atestam que essa opção tem eficácia idêntica.

Em dois ensaios clínicos separados, o SAMe, quando usado a 1600 mg por dia oralmente, ou quando usado a 400 mg por dia intramuscularmente teve a mesma eficácia que a imipramina ao final de seis semanas.

O diferencial é que, apesar de não ser melhor que a imipramina quanto a eficácia, em ambos estudos o SAMe produziu efeitos bem mais velozmente e foi melhor tolerado. Os pesquisadores notaram "significativamente menos efeitos adversos foram notados no grupo que recebeu o SAMe".

Outro ensaio evidenciou que, ao final de 4 semanas, 62% dos pacientes que receberam SAMe tiveram melhora clínica dos sintomas depressivos. 50% dos que haviam recebido desipramina - outro antidepressivo tricíclico - tiveram melhora. E o mais curioso: independente do tratamento que os pacientes receberam, a melhora clínica correspondeu a níveis maiores de SAMe no sangue.

Por fim, um estudo de 2010 examinou os efeitos da combinação do SAMe ao tratamento tradicional da depressão, os ISRSs. Em pacientes que não respondiam ao ISRSs isoladamente, a adição do SAMe produziram resultados significativamente melhores que a combinação do ISRS ao placebo. Isso provou que o SAMe também pode atuar, de modo seguro, como uma terapia coadjuvante, produzindo melhores respostas clínicas.

Efeitos na memória

Ao comparar os efeitos da combinação de um ISRS com o SAMe ou com um placebo, pesquisadores notaram que o SAMe consegue melhorar alguns aspectos do comprometimento cognitivo que ocorre na depressão. Naqueles que usaram o ISRS com o SAMe, houve uma melhora significativa na capacidade de recordar informações. Os achados evidenciaram que o SAMe pode amenizar alguns problemas de memória que ocorrem na depressão.

E quais são os efeitos colaterais?
Nem tudo são flores: o SAMe também possui seus efeitos colaterais - mas, certamente, ele é muito mais tolerável do que os medicamentos usados hoje para a depressão. Quase um especialista em SAMe, Richard Brown relata que "apenas 3% a 5% dos pacientes param de usar o SAMe devido aos efeitos colaterais, que são, principalmente, gastrointestinais". A taxa de descontinuação é maior entre os que usam um placebo, porém.

"Em estudo após estudo, os investigadores falam que não há diferença entre o SAMe e o placebo quanto a ocorrência de efeitos colaterais", comenta Brown. Um estudo alemão que avaliou o SAMe em 20641 pessoas (para o tratamento de osteoartrite - outra indicação do SAMe).

Nesse estudo, Brown diz que, em doses altas como 1200 mg/dia a 1600 mg/dia "20% reclamaram de efeitos colaterais leves no primeiro mês". Os efeitos adversos - desaparecem em seguida. Já naqueles que utilizam doses menores - de 400 mg/dia a 600 mg/dia, o ideal em formas mais brandas de depressão - "não há efeitos colaterais significativos".

SAMe não possui os efeitos colaterais comuns aos antidepressivos usados hoje

"SAMe não causa a disfunção sexual ou o ganho de peso associado a outros medicamentos", reforçam Richard Brown. Além da perturbação gástrica que alguns pacientes reportam, 5% também relatam efeitos estimulantes e insônia.

Richard Brown diz que "começar com 200 mg 30 minutos antes do café da manhã e 30 minutos antes do almoço minimiza a super estimulação e a insônia que alguns pacientes relatam durante as primeiras semanas. Após algumas semanas, eles podem aderir à dose de 400 mg antes do café da manhã". O SAMe deve ser usado de estômago vazio.

Há, contudo, algumas contraindicações extremamente importantes. Como ocorre com os demais medicamentos antidepressivos, o SAMe pode induzir episódios de mania naqueles pacientes com histórico de transtorno bipolar. Mesmo naqueles sem história prévia de transtorno bipolar, alterações de humor são possíveis. Ainda, naqueles com histórico de arritmia cardíaca, o doutor Richard Brown recomenda cautela. Por fim, ainda faltam estudos que esclareçam se o SAMe é seguro para uso durante a gestação.

As desvantagens e precauções
Talvez o maior efeito colateral do SAMe seja no bolso. Trata-se de um suplemento caro - e aqueles que optarem pelas versões mais baratas disponíveis podem ficar decepcionados. Isso porque obter a formulação correta é fundamental.

Como o SAMe é suscetível à oxidação e à degradação por enzimas do estômago, é preciso buscar as formulações que estabilizam o composto. Estas formulações devem conter sais estáveis de adenosilmetionina, como tisolato e dissulfato (STD) ou - o que é considerado o mais estável - o 1,4-butanodissulfonato. A Natural Made e a GNC possuem essas versões. Ainda, as formulações devem possuir um revestimento entérico - para impedir que a cápsula se dissolva no estômago.

Além de todo esse cuidado, o outro desafio é utilizar o SAMe adequadamente. Em geral, os clínicos iniciam o tratamento para a depressão com doses de 400 mg por dia - mas esta pode ser aumentada para até 1600 mg por dia (o suplemento já é caro, então, faça as contas).

Por fim, como o SAMe, ao ser metabolizado, dá origem à tóxica homocisteína, é importante ele seja utilizado junto a um bom suplemento com vitaminas do complexo B. As vitaminas B6, B12 e o ácido fólico, como eu disse, convertem prontamente a homocisteína de volta para metionina ou para glutationa, evitando o acúmulo da homocisteína.

O que tudo isso significa, afinal?

Há muito entusiasmo em torno do uso do SAMe para a depressão, mas ainda não há consenso sobre sua eficácia. É bem verdade que inúmeros e pequenos ensaios clínicos entoam a mesma canção: o SAMe é efetivo para a depressão - e muito melhor tolerado que as opções atualmente existentes. Contudo, a ausência de um ensaio clínico de grandes proporções ainda deixa muitos clínicos céticos.

A mais recente revisão sistemática da Cochrane, publicada há alguns meses - em outubro desse ano que finda - diz que não há evidência "de alta qualidade". Sobre os pequenos estudos que analisamos acima, os pesquisadores dizem que "são incapazes de chegar a conclusões firmes baseadas nessa evidência" - chamando a atenção para a necessidade de novas investigações.

Enquanto não há nenhum ensaio clínico de grandes proporções e metodologia impecável à vista, resta sonhar. "No futuro, talvez o SAMe torne-se disponível como um medicamento prescrito e aprovado (pelas agências reguladoras)", disse o doutor Richard Brown.

E para quem deseja utilizá-lo - o ideal é que haja a prescrição e o acompanhamento por um médico. E, de forma alguma, os pacientes com depressão devem substituir seus tratamentos atuais pelo SAMe. "Uma preocupação chave é que os pacientes irão abandonar outros tratamentos para experimentar o SAMe e terminarão com ideais suicidas", diz Brown - e é um cenário, talvez, bem provável, considerando a prevalência de formulações de qualidade questionável de SAMe.

Como concorda Richard Brown, cabe ao médico supervisionar o uso do SAMe - caso o profissional concorde com esse uso. "Os médicos deveriam se informar sobre o SAMe a fim de poder aconselhar os seus pacientes sobre seu uso apropriado como tratamento complementar ou como uma alternativa à farmacoterapia tradicional".

O SAMe, certamente, não é milagroso. Não é eficaz em 100% dos casos de depressão - e, dificilmente, seria, considerando que essa é uma doença altamente complexa, com inúmeros subtipos e nuances. É ingenuidade pensar que uma única pílula funcionará para todos os pacientes depressivos - que guardam enormes diferenças entre si.

Contudo, é fato para muitos cientistas que o SAMe possui eficácia igualável à dos antidepressivos usados hoje. Só que com uma diferença fundamental: o SAMe tem muito menos efeitos colaterais que as opções atuais. Resta desejar que as previsões de Brown se realizem - e, no futuro, o SAMe chegue às prateleiras das farmácias - ou, no mínimo, ao conhecimento da grande maioria dos médicos.

Texto: Matheus Pereira

Imagens: Thauan Mendes (designer gráfico)

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Fontes:

What is SAMe, por Geoffrey Cowley e Anne Underwood (NewsWeek, julho de 1999)

Investigating SAM-e for depression, por Leslie Knowlton (Psychiatric Times, maio de 2001)